Stanford Identifica 380 Variantes de DNA Ligadas ao Câncer

Crédito: Pixabay

Variantes genéticas regulam genes-chave envolvidos no reparo de DNA, produção de energia e interações imunológicas, oferecendo novos insights sobre riscos hereditários de câncer. Surpreendentemente, genes relacionados à inflamação também surgiram como potenciais impulsionadores do câncer, marcando um grande passo em direção à triagem genética precisa e prevenção personalizada.

Milhares de pequenas alterações na sequência de DNA foram associadas ao risco de câncer, mas até agora, seu papel direto no desencadeamento do crescimento celular descontrolado permanecia obscuro. Pesquisadores de Stanford conduziram a primeira análise em larga escala dessas alterações genéticas herdadas, chamadas variantes de nucleotídeo único, identificando menos de 400 que contribuem significativamente para o crescimento do câncer.

Essas variantes influenciam vias biológicas críticas, incluindo reparo de DNA, produção de energia e interações celulares. Sua identificação pode impulsionar novas estratégias de prevenção do câncer e melhorar a triagem genética para avaliar o risco ao longo da vida.

“Analisamos dados de milhões de pacientes com os 13 cânceres mais comuns, cobrindo mais de 90% das malignidades”, disse Paul Khavari, MD, PhD, presidente de dermatologia. “Este enorme conjunto de dados nos ajudou a identificar 380 variantes que controlam a expressão genética relacionada ao câncer. Algumas variantes herdadas aumentam significativamente o risco de múltiplos cânceres.”

Publicado na Nature Genetics, o estudo foi liderado pela ex-aluna de pós-graduação Laura Kellman, PhD, com Khavari como autor sênior.

Os Riscos que as Pessoas Podem Herdar

O estudo se concentrou no DNA da linha germinativa — sequências herdadas na concepção — em vez de mutações adquiridas ao longo da vida. Exemplos bem conhecidos incluem BRCA1 e BRCA2, que aumentam muito os riscos de câncer de mama e ovário. No entanto, poucas mutações de alto perfil são usadas atualmente na previsão de risco.

Ao contrário dos genes codificadores que produzem proteínas, as variantes que Kellman e Khavari identificaram residem em regiões regulatórias, controlando a expressão gênica. Essas regiões podem influenciar genes próximos e distantes, moldando o risco de câncer.

Em 2020, Khavari lançou um projeto financiado pelo National Human Genome Research Institute para mapear variantes regulatórias vinculadas a 42 doenças complexas, incluindo cânceres. O objetivo: criar pontuações de risco individualizadas para melhor triagem, prevenção e tratamento.

Uma Nova Abordagem para o Risco de Câncer

Estudos tradicionais de associação genômica ampla (GWAS) identificam variantes ligadas ao câncer com base na correlação estatística, mas não conseguem provar o impacto funcional. Eles também não esclarecem quais genes são afetados.

Kellman e Khavari adotaram uma abordagem diferente. Eles analisaram mais de 4.000 variantes suspeitas em 13 cânceres, anexando sequências regulatórias a códigos de barras de DNA. Usando ensaios de repórteres massivamente paralelos, eles testaram se as variantes alteravam a expressão gênica em tipos de células relevantes, como variantes de câncer de pulmão em células pulmonares.

Essa estratégia filtrou milhares de variantes potenciais para algumas centenas de regiões regulatórias funcionais. Ao integrar dados genômicos existentes, eles identificaram cerca de 1.100 genes provavelmente envolvidos no desenvolvimento do câncer. Alguns impulsionam cânceres específicos, enquanto outros influenciam vários tipos.

“Isso faz sentido, dado o que sabemos sobre o câncer”, disse Khavari. “Alguns genes regulam a morte celular, outros influenciam como as células interagem com seu ambiente, e os genes mitocondriais desempenham um papel fundamental no crescimento e divisão celular.”

“Um caminho que se destacou inclui genes ligados à inflamação”, observou Khavari. “Embora a conexão câncer-inflamação seja conhecida, o que a impulsiona — células cancerígenas ou o sistema imunológico — permanece obscuro. Nossas descobertas sugerem que a comunicação cruzada entre células imunológicas e células cancerígenas alimenta a inflamação crônica e eleva o risco de câncer.”

Futuro do Rastreamento e Prevenção do Câncer

Usando a edição genética, a equipe confirmou que quase metade das variantes identificadas são essenciais para o crescimento do câncer. Seu trabalho abre caminho para a pesquisa global sobre risco de câncer hereditário e novas terapias.

“Agora temos um mapa de primeira geração de variantes funcionais que determinam o risco de câncer ao longo da vida”, disse Khavari. “Essas informações em breve aprimorarão os testes de triagem genética, ajudando a prever o risco de doenças complexas como o câncer. Na próxima década, esses insights podem orientar intervenções personalizadas, desde mudanças no estilo de vida até tratamentos preventivos e diagnósticos precoces.”

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