Um Mundo Sem Gripe: Medicamento Duradouro Trava a Gripe A

Imagine um mundo em que a gripe não existe, em que as vacinas regulares são desnecessárias e em que podemos até erradicar o vírus do nosso corpo se já estivermos infectados. É este o objetivo que os investigadores estão a tentar alcançar, graças à descoberta de uma molécula altamente potente que pode impedir que a gripe A se infiltre nos nossos sistemas.

Os investigadores do Scripps Research e do Albert Einstein College of Medicine identificaram compostos semelhantes a fármacos capazes de alcançar este feito: intercetar qualquer mutação do vírus da gripe altamente contagioso durante a fase inicial da infeção, criando essencialmente um escudo biológico para uma imunidade sustentada.

“O nosso objetivo é atingir a fase inicial da infeção por gripe, uma vez que é preferível prevenir a infeção. No entanto, estas moléculas podem também impedir a propagação do vírus após a infeção”, explica Ian Wilson, Professor Hansen de Biologia Estrutural na Scripps Research, e autor correspondente.

As Limitações das Atuais Estratégias de Vacinação

Atualmente, a nossa principal defesa contra a infeção por gripe é uma vacina que não garante imunidade. A natureza adaptativa do vírus da gripe complica as medidas proactivas. Mesmo uma infeção ligeira por gripe pode desencadear uma resposta imunitária significativa, especialmente em indivíduos vulneráveis.

Os investigadores adoptaram uma nova estratégia, centrada num inibidor semelhante a um fármaco que se fixa numa proteína da superfície do vírus da gripe A. Esta ação impede o vírus de se estabelecer. Esta ação impede o vírus de se estabelecer nas células respiratórias e de lançar um ataque.

Esta descoberta amplia as descobertas anteriores de que uma pequena molécula, conhecida como F0045(S), podia ligar-se e inibir os vírus da gripe A H1N1, embora não com uma eficácia óptima. Aproveitando a estrutura química da F0045(S), os investigadores criaram moléculas para se ligarem mais eficazmente ao vírus.

“Iniciámos um ensaio de ligação à hemaglutinina de alto rendimento para analisar rapidamente vastas bibliotecas de pequenas moléculas e identificámos o composto principal F0045(S) através deste processo”, explica Dennis Wolan, cientista principal sénior da Genentech e antigo professor associado da Scripps Research, e autor correspondente.

A Click-química SuFEx revela Candidatos Antivirais Promissores

Empregando a click-química SuFEx, uma técnica que facilita a síntese selectiva de moléculas funcionais, criada por K. Barry Sharpless, duas vezes laureado com o Prémio Nobel e coautor, os cientistas construíram uma biblioteca de potenciais moléculas modificando a estrutura do F0045(S). Dentro desta biblioteca, identificaram duas moléculas dignas de nota – 4(R) e 6(R) – que exibem propriedades de ligação superiores.

A cristalografia de raios X subsequente destas moléculas ligadas à proteína hemaglutinina do vírus revelou os seus mecanismos e localizações de ligação, oferecendo uma visão para um maior aperfeiçoamento.

“Demonstramos que estes inibidores apresentam uma ligação significativamente mais forte ao antigénio viral hemaglutinina em comparação com o composto principal original”, afirmou Wilson. “Através da click-chemistry, expandimos a capacidade dos compostos para interagir com a gripe, visando bolsas adicionais na superfície do antigénio.”

De salientar que o 6(R) demonstrou uma ligação segura ao seu alvo em cultura de células, apresentando uma eficácia 200 vezes superior à do F0045(S) e não mostrando sinais de toxicidade, o que indica uma eficácia e segurança promissoras como potencial medicamento de combate à gripe.

Aumentar a Potência Antiviral

Mas os avanços não pararam por aí. Utilizando o 6(R), os investigadores refinaram a formulação do que designaram por composto 7 – uma molécula com uma potência antiviral ainda maior.

“Isto representa o mais potente inibidor de hemaglutinina de pequena molécula desenvolvido até agora”, comentou o autor correspondente Seiya Kitamura, que contribuiu para o projeto na Scripps Research e é atualmente professor assistente na Albert Einstein College of Medicine.

Os investigadores estão atualmente a aperfeiçoar o seu potente inibidor de vírus, o composto 7, que tencionam avaliar utilizando modelos animais da gripe A.

“Em termos de eficácia, melhorar ainda mais a molécula será um desafio, mas há muitos outros atributos a avaliar e aperfeiçoar, como a farmacocinética, o metabolismo e a solubilidade aquosa”, explicou Kitamura.

Além disso, a equipa está a explorar a possibilidade de empregar uma abordagem semelhante para identificar alvos para outras estirpes de vírus, incluindo o H5N1, vulgarmente conhecido como gripe aviária. Esta estirpe tem o potencial de representar uma ameaça significativa para os seres humanos se adquirir uma transmissibilidade fácil.

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