Antabuse pode ajudar a revitalizar a visão em pessoas com cegueira progressiva

O exame da medicação pode provar o papel das células hiperativas da retina na perda de visão, levando potencialmente a tratamentos muito melhores.

Pesquisadores da Universidade da Califórnia, em Berkeley, descobriram que a medicação, quando amplamente usada para desencorajar alcoólatras de beber, ajuda a melhorar a visão em ratos de computador com degeneração da retina.

A medicação pode reviver a visão em humanos com a condição adquirida de retinite pigmentosa (RP) e possivelmente em várias outras condições de visão, incluindo degeneração macular relacionada à idade.

Uma equipe de cientistas liderada por Richard Kramer, professor de biologia molecular e celular da UC Berkeley, havia mostrado anteriormente que um produto químico – ácido retinóico – é produzido quando células sensíveis à luz na retina, chamadas bastonetes e cones, gradualmente desaparecem. Este produto químico cria hiperatividade nas células ganglionares da retina, que normalmente enviam detalhes visuais para a mente. O transtorno de déficit de atenção interrompe sua codificação e transferência de mais informações, obscurecendo a visão.

Ele entendeu, no entanto, que a droga dissulfiram – também chamada de Antabuse – inibe não apenas as enzimas envolvidas na capacidade do corpo de degradar o álcool, mas também as enzimas que produzem o ácido retinóico. Em novos experimentos, Kramer e o colaborador Michael Goard, que orienta um laboratório na UC Santa Barbara (UCSB), descobriram que o tratamento com dissulfiram reduziu a produção de ácido retinóico e tornou os ratos quase cegos melhores em encontrar imagens exibidas em uma tela de computador.

Kramer presume que o ácido retinóico desempenha um papel semelhante em indivíduos com perda de visão. Mas experimentos para medir o ácido retinóico no olho não foram feitos em pessoas, pois seriam muito intrusivos.

O dissulfiram – atualmente aprovado para uso pela Food and Drug Administration (FDA) – pode estabelecer esse vínculo. Os cientistas pretendem fazer parceria com oftalmologistas para realizar um teste médico de dissulfiram em indivíduos com RP. A acusação seria executada em um pequeno grupo de pessoas com degeneração retiniana sofisticada, mas ainda não completa.

“Pode haver uma longa janela de oportunidade em que a supressão do ácido retinóico com drogas como o dissulfiram pode melhorar substancialmente a baixa visão e fazer uma diferença real na qualidade de vida das pessoas”, disse Kramer, CH e também Annie Li Chair em Biologia Molecular de Doenças. na UC Berkeley e participante do Instituto de Neurociência Helen Wills da escola.

“Como o medicamento já foi aprovado pela FDA, os obstáculos regulatórios são baixos. Não seria uma cura permanente, mas no momento não há tratamentos disponíveis que melhorem temporariamente a visão.”

Kramer, Goard e seus colegas – Michael Telias, um ex-pós-doutorado da UC Berkeley atualmente no College of Rochester Medical Facility, e Kevin Sit da UCSB – certamente publicarão suas pesquisas em 18 de março na revista Scientific Research Advancements.

Kramer reconheceu que o dissulfiram pode não ser para todas as pessoas. Quando incorporada ao consumo de álcool, a droga pode ter efeitos altamente prejudiciais, incluindo frustração, náusea, dores nos tecidos musculares e rubor.

“Se você está na droga, e você volta atrás e toma uma bebida, você imediatamente terá a pior ressaca de sua vida”, afirmou, “e é isso que o torna um forte impedimento para o consumo de álcool”.

No entanto, se o dissulfiram pode melhorar ainda mais a visão, terapias direcionadas podem ser procuradas para não interferir na degradação do álcool ou outras características metabólicas. Os cientistas já examinaram um medicamento especulativo chamado BMS 493, que bloqueia o receptor de ácido retinóico, e também utilizaram uma estratégia de interferência de RNA – um tipo de terapia genética – para destruir o receptor. Ambos os procedimentos melhoraram ainda mais a visão em camundongos com RP.

Quebra de fotorreceptores

Três anos atrás, Kramer, assim como seus colegas de trabalho, relataram que o ácido retinóico gerou um som sensorial que interrompeu a visão restante em ratos de computador com RP da mesma forma que está suplantando os ouvidos, conhecido como zumbido, pode interferir na audição em indivíduos que estão perdendo células sensíveis à vibração no ouvido interno. Eles mostraram que a prevenção do receptor de ácido retinóico minimizou o som e melhorou as ações diretas de evasão de luz nesses ratos de computador.

No entanto, os camundongos tratados com os medicamentos enxergam muito melhor?

O novo estudo oferece prova de que sim. Inicialmente, quando os ratos do computador eram jovens e tinham retinas saudáveis ​​e equilibradas, eles foram educados para reconhecer e reagir a uma simples imagem de listras vermelhas pretas e brancas mostradas na tela do computador. Um mês depois, depois que a maioria dos pólos e cones se deterioraram, a foto foi revelada mais uma vez.

Os investigadores particulares descobriram que ratos de computador tratados com dissulfiram ou BMS 493 reagiram muito bem, mesmo que a imagem estivesse borrada. Por outro lado, os ratos de computador que obtiveram uma pílula de açúcar não responderam, mesmo que a foto fosse nítida e clara.

No segundo tipo de estudo, os pesquisadores usaram uma lente microscópica única e um indicador de proteína fluorescente para iluminar e examinar as reações de centenas de células em mente a cenas estéticas muito mais complicadas – um clipe de filme de Hollywood, repetido às vezes.

Células individuais nas mentes de camundongos com deficiência visual com RP reagiram preferencialmente a estruturas particulares no filme. O feedback deles foi muito mais poderoso e muito mais confiável do que os de mouses de computador tratados com dissulfiram ou BMS 493.

Kramer afirmou que o feedback era tão confiável que os detetives podiam deduzir qual cena específica havia causado a resposta da célula; no entanto, apenas nos ratos de computador tratados com uma das drogas.

Tanto os resultados de comportamento quanto os resultados de imagens mentais sugerem que os medicamentos melhoram a visão e não simplesmente a detecção de luz. ” Camundongos tratados enxergam muito melhor do que camundongos sem as drogas. Esses camundongos específicos mal conseguem encontrar fotos neste estágio avançado de deterioração. Eu acredito que isso é bastante notável”, afirmou Kramer.

Em 2019, Kramer e sua equipe apresentaram o mecanismo por trás da hiperatividade desencadeada pela deterioração. Eles descobriram que o ácido retinóico, que é amplamente conhecido como um sinal de crescimento e desenvolvimento em embriões, inunda a retina quando os fotorreceptores – os bastonetes, a luz escura consciente e os cones, necessários para a visão de cores – desaparecem.

Isso porque os fotorreceptores são embalados com proteínas sensíveis à luz chamadas rodopsina contendo retinaldeído. Quando o retinaldeído não pode mais ser absorvido por bastonetes e cones, ele é convertido em ácido retinóico por uma enzima chamada retinaldeído desidrogenase.

Subsequentemente, o ácido retinóico promove as células ganglionares da retina aderindo aos receptores do ácido retinóico. Esses receptores tornam as células ganglionares hiperativas, criando um zumbido consistente de atividade que mergulha a cena visual e impede a mente de selecionar o sinal do som. Os designers de medicamentos podem evitar isso desenvolvendo produtos químicos para interromper a produção de ácido retinóico pela retinaldeído desidrogenase ou produtos químicos que impedem o receptor de ácido retinóico.

” Se um humano com deficiência visual recebesse dissulfiram, e sua visão melhorasse, mesmo que um pouco, isso certamente seria um resultado fantástico. No entanto, também ligaria fortemente o caminho do ácido retinóico à perda de visão”, afirmou Kramer. “O que certamente seria uma evidência importante da ideia que pode impulsionar o avanço de novos medicamentos e uma técnica totalmente nova para ajudar a melhorar a visão”.

O trabalho foi sustentado com a entrega de prêmios a Kramer dos Institutos Nacionais de Bem-Estar (R01EY024334, P30EY003176) e a Estrutura para Combater a Cegueira e também a Goard dos Institutos Nacionais de Bem-Estar (R01NS121919) e também a Fundação Nacional de Pesquisa Científica (NeuroNex # 1707287) . Os co-autores da pesquisa são Telias, Daniel Frozenfar, Benjamin Smith, Arjit Misra da UC Berkeley e Sit da UC Santa Barbara. Telias e Sit são co-primeiros autores; Goard e Kramer são co-autores seniores.

Fonte do conto:

Materiais cedidos pela University of The Golden State – Berkeley. Originalmente escrito por Robert Sanders. Tenha em mente: o conteúdo pode ser modificado para estilo e tamanho.

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Referência da revista:

Michael Telias, Kevin K. Sit, Daniel Frozenfar, Benjamin Smith, Arjit Misra, Michael J. Goard, bem como Richard H. Kramer. Inibidores de ácido retinóico aliviam a perda de visão em um modelo de mouse de computador de degeneração da retina. Science Breakthroughs, 2022 DOI: 10.1126/sciadv.abm4643.