Projeto um manto invisível para bactérias entregarem medicamentos a tumores

Os cientistas da Columbia Design relatam que criaram um sistema de “camuflagem” que oculta temporariamente as bactérias curativas do sistema imunológico do corpo. Isso permite que eles forneçam medicamentos melhor aos tumores e eliminem células cancerígenas em camundongos. Ao manipular o DNA dos germes, eles programaram circuitos genéticos que controlam a superfície dos microrganismos. Tal procedimento cria uma “capa” molecular que envolve os germes.

“O que é realmente emocionante sobre este trabalho é que somos capazes de controlar dinamicamente o sistema”, disse Tal Danino, professor associado de engenharia biomédica, que co-liderou o estudo em cooperação com Kam Leong, Samuel H. Sheng, professor de engenharia biomédica. .

“Podemos regular o tempo que as bactérias sobrevivem no sangue humano e aumentar a dose máxima tolerável de bactérias. Também mostramos que nosso sistema abre uma nova estratégia de entrega de bactérias na qual podemos injetar bactérias em um tumor acessível e fazê-las migrar de forma controlada para tumores distais, como metástases, células cancerígenas que se espalham para outras partes do corpo”.

Esforço Concentrado para Polímeros de Açúcar

Para o trabalho divulgado hoje, pela Natural Biotecnologia, os pesquisadores se concentraram nos polissacarídeos capsulares (CAP), polímeros de açúcar com camada de superfícies microbianas. Na natureza, o CAP ajuda muitas bactérias a se protegerem de ataques, incluindo o sistema imunológico do corpo.

“Nós sequestramos o sistema CAP de uma cepa probiótica de E. coli Nissle 1917″, afirmou Tetsuhiro Harimoto, Ph.D. estagiário no laboratório de Danino, co-autor do estudo. “Com o CAP, essas bactérias podem escapar temporariamente do ataque imunológico; sem CAP, eles perdem sua proteção de encapsulamento e podem ser eliminados no corpo. Então decidimos tentar construir um interruptor liga/desliga eficaz.”

Um interruptor liga/desliga eficiente

Os cientistas projetaram um novo sistema CAP, que eles chamam de CAP indutível, ou iCAP. Eles controlam o sistema iCAP fornecendo uma indicação externa. Uma pequena partícula chamada IPTG– permite uma mudança programável e dinâmica da superfície da célula de E. coli.

Como o iCAP modifica as interações microbianas com o sistema imunológico (como a depuração do sangue e a fagocitose) de maneira guiada, a equipe descobriu que poderia gerenciar o momento em que as bactérias podem sobreviver no sangue humano. Isso é feito ajustando a quantidade de IPTG que eles fornecem ao iCAP E. coli.

Aplicando bactérias para terapia

Embora o uso de microrganismos para o tratamento seja uma abordagem totalmente nova e diferente para lidar com vários tipos de câncer, existem vários desafios, principalmente seu envenenamento. Ao contrário de vários medicamentos típicos, essas bactérias estão vivas e podem aumentar dentro do corpo.

Eles também são detectados pelo sistema imunológico do corpo como estranhos e inseguros, desencadeando alta resposta inflamatória. Muitos microorganismos sugerem alta toxicidade devido à inflamação excessiva – ou eliminação rápida de bactérias – germes nocivos significam nenhuma eficiência de cura.

Jaeseung Hahn, um cientista de estudo de pós-doutorado nos laboratórios de Danino e Leong que co-liderou o trabalho, observou:

“Em ensaios clínicos, essas toxicidades demonstraram ser o problema crítico, limitando a quantidade que podemos dosar bactérias e comprometendo a eficácia. Alguns ensaios tiveram que ser encerrados devido à toxicidade grave”

As bactérias adequadas

A bactéria ideal deve ser capaz de evitar o sistema imunológico ao entrar no corpo e chegar eficientemente ao tumor. E também, quando permanecem no crescimento, precisam ser removidas em outras partes do corpo para diminuir a intoxicação.

A equipe usou projetos de crescimento de camundongos para mostrar que, por meio do iCAP, eles podem aumentar dez vezes a dosagem ideal suportável de bactérias. Eles encapsularam o estresse da E. coli para permitir que ele desvie o sistema imunológico e alcance o tumor. Como eles não fornecem IPTG no corpo, o E. coli iCAP perdeu seu encapsulamento ao longo do tempo e foi mais simples de ser eliminado em outras partes do corpo, diminuindo assim o envenenamento.

Para avaliar a eficiência, os pesquisadores então projetaram E. coli iCAP para gerar uma toxina antitumoral e também foram capazes de reduzir a evolução do tumor nos intestinos e modelos de camundongos com câncer de mama mais do que no grupo de controle sem o sistema iCAP.

O grupo também mostrou movimento bacteriano gerenciável dentro do corpo. Pesquisas anteriores mostraram graus reduzidos de vazamento de germes de nódulos após o crescimento do nódulo. Para esta nova pesquisa, o grupo Columbia usou o iCAP para mostrar que eles podem regular vazamentos microbianos de um arco e sua translocação para vários outros nódulos.

Eles injetaram E. coli iCAP diretamente em um tumor, alimentaram os camundongos com água com IPTG, ligaram o iCAP dentro de um nódulo e viram o vazamento de E. coli iCAP e passaram para pedaços não injetados.

Próximos passos

O grupo está explorando uma série de áreas de estudo de pesquisa. Mais de 80 tipos diferentes de CAP existem apenas para E. coli e muito mais para outras variedades de bactérias que podem ser criadas usando métodos semelhantes. Além disso, o CAP não é a única molécula que os microrganismos carregam em sua área de superfície, e também várias outras moléculas de área de superfície podem ser controladas de forma comparável.

Além disso, enquanto o iCAP é controlado por um IPTG oferecido na superfície neste exemplo, diferentes sistemas de controle, como biossensores, podem ser usados ​​para regular autonomamente as residências de germes terapêuticos na superfície.

O grupo, também afiliado ao Herbert Irving Comprehensive Cancer Center e ao Information Science Institute de Columbia, lembra que a tradução clínica é a próxima dificuldade significativa que eles querem enfrentar.

“Embora haja uma boa quantidade de pesquisas de laboratório mostrando várias maneiras de projetar micróbios, é muito difícil aplicar essas terapias poderosas a um corpo animal ou humano complexo. Mostramos a prova de conceito em modelos de camundongos, mas como os humanos são 250 vezes mais sensíveis às endotoxinas bacterianas do que os camundongos, esperamos que nossos resultados possam ter um efeito ainda maior em pacientes humanos do que em camundongos”, afirmou Harimoto.

Leong acrescentou: “A terapia do câncer bacteriano possui vantagens únicas sobre a terapia convencional com medicamentos, como direcionamento eficiente do tecido tumoral e liberação programável de medicamentos. A toxicidade potencial tem limitado todo o seu potencial. A abordagem de camuflagem apresentada neste estudo pode resolver esse problema crítico.”

Recurso da história:

Produtos fornecidos pela Columbia University College of Design e também Applied Science. Lembre-se: o conteúdo da Web pode ser modificado para design e tamanho.

Referência do periódico:

Tetsuhiro Harimoto, Jaeseung Hahn, Yu-Yu Chen, Jongwon Im, Joanna Zhang, Nicholas Hou, Fangda Li, Courtney Coker, Kelsey Gray, Nicole Harr, Sreyan Chowdhury, Kelly Pu, Clare Nimura, Nicholas Arpaia, Kam W. Leong, Tal Danino. Um sistema de encapsulamento programável aumenta a entrega de bactérias restauradoras em camundongos. Biotecnologia da Natureza, 2022; DOI: 10.1038/s41587-022-01244-y.