Investigadores Descobrem Alterações Genéticas Associadas ao Autismo e à Esquizofrenia

Um estudo recente revelou que as alterações do volume cerebral, em particular na amígdala e nas suas sub-regiões, estão correlacionadas com variações do comportamento social em perturbações psiquiátricas como o autismo e a esquizofrenia, com destaque para os efeitos da supressão do gene Tbx1 em ratinhos.

As variantes do número de cópias (CNV) são alterações genéticas em que segmentos dos cromossomas diferem do número habitual de cópias. Estas variações têm vindo a ser cada vez mais reconhecidas pelo seu papel na estrutura cerebral e pela sua ligação a perturbações psiquiátricas. Embora as CNVs afectem frequentemente vários genes, as contribuições específicas de cada um dos genes destas variantes para o desenvolvimento do cérebro e para as doenças psiquiátricas permanecem em grande parte inexploradas.

Um exemplo proeminente é a região 22q11.2 do cromossoma 22 humano, que contém mais de 30 genes codificadores de proteínas. Entre estes, o gene Tbx1 destaca-se como um regulador crítico da função das células estaminais no cérebro, como demonstrado em estudos anteriores de Hiroi e colegas. As variantes do gene Tbx1 estão fortemente associadas a uma série de perturbações do neurodesenvolvimento e psiquiátricas, incluindo perturbações do espetro do autismo, esquizofrenia, deficiência intelectual e atraso no desenvolvimento. Compreender melhor a Tbx1 e outros genes desta região é crucial para desvendar os mecanismos que conduzem às anomalias cerebrais relacionadas com as CNV e aos resultados psiquiátricos.

Investigação Inovadora

“A investigação inovadora do Dr. Hiroi no Departamento de Farmacologia fez avançar muito a nossa compreensão dos fundamentos genéticos das perturbações psiquiátricas, como a perturbação do espetro do autismo e a esquizofrenia”, afirmou Daniel Lodge, PhD, professor e presidente do Departamento de Farmacologia da Long School of Medicine da UT Health San Antonio.
“O seu recente estudo sobre a Tbx1 não só realça a complexidade das interações gene-fenótipo, mas também demonstra como análises volumétricas precisas podem revelar os correlatos neurais de deficiências comportamentais, oferecendo um caminho para potenciais intervenções terapêuticas”.

Diferenças de Volume Cerebral
Neste estudo, a equipa de investigação criou ratos sem o gene Tbx1 e utilizou a análise volumétrica por ressonância magnética para comparar os seus volumes cerebrais com os dos ratos de tipo selvagem.Avaliaram também as diferenças de comportamento social entre os dois grupos de ratinhos.

Hiroi descobriu que os ratinhos deficientes em Tbx1 tinham um volume reduzido na amígdala e nas áreas corticais circundantes, particularmente na área de transição amígdalo-piriforme, uma sub-região pequena e pouco conhecida da amígdala.Esta região está ligada a várias áreas cerebrais envolvidas no processamento de sinais sensoriais e emocionais, e a própria amígdala é vital para a regulação do comportamento emocional.

Preferência pela Interação Social Afetada

Os ratos, tal como os humanos, aprendem a utilizar pistas e contextos para avaliar o valor social das experiências, explicou Hiroi. Neste estudo, quando lhes foi dada a escolher entre dois compartimentos – um com outro rato e outro sem – os ratos do tipo selvagem escolheram sistematicamente o compartimento com o outro rato. Em contrapartida, os ratos deficientes em Tbx1 não mostraram uma preferência forte pela presença de outro rato, selecionando o local com base noutros factores, como o tipo de cama preferido. “Isto sugere que a deficiência de Tbx1 pode afetar a capacidade de avaliar o valor positivo das experiências sociais”, afirmou Hiroi.

O que é que se segue?

Hiroi está a expandir a investigação através da colaboração com Jason Pugh, PhD, do Departamento de Fisiologia Celular e Integrativa da UT Health San Antonio. Juntos, vão examinar a excitabilidade de neurónios específicos na área de transição amígdalo-piriforme de ratinhos com deficiência de Tbx1. Estão também a desenvolver modelos para restaurar a heterozigotia Tbx1 (ter duas versões do mesmo gene) em qualquer fase do desenvolvimento. Uma vez concluído, Hiroi planeia utilizar este modelo para identificar o período de desenvolvimento crítico para a contração da amígdala.

Hiroi observou que a redução do volume da amígdala começa provavelmente durante a fase embrionária, sugerindo que a intervenção terapêutica poderia visar este período. Além disso, o grau de contração da amígdala pode servir de biomarcador para a apreciação deficiente de experiências sociais em indivíduos com perturbações do espetro do autismo ou esquizofrenia.

“Este estudo poderá servir de catalisador para ligar a ciência básica aos estudos de imagiologia do cérebro humano e à investigação sobre perturbações do desenvolvimento neurológico, áreas em que a UT Health San Antonio já se destaca”, acrescentou Hiroi.

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