Estudo Identifica Mutação num Único Gene Ligada ao Lúpus
Em dois projectos de investigação distintos, cientistas alemães identificaram a mutação genética singular associada à doença autoimune incurável do lúpus. Esta descoberta abre caminho ao desenvolvimento de novas estratégias terapêuticas e à capacidade de efetuar testes para detetar a mutação, facilitando a deteção precoce da doença.
O lúpus leva o sistema imunitário a atacar os tecidos e os órgãos do corpo, provocando inflamação em áreas vitais como os rins, o cérebro, o sistema nervoso central, os vasos sanguíneos, os pulmões e o coração. O sucesso do tratamento depende da deteção precoce da doença, o que permite controlar a inflamação antes que esta provoque danos irreversíveis nos órgãos.
O lúpus tem uma componente hereditária, influenciada por vários genes, e afecta desproporcionadamente as mulheres em relação aos homens. Cientistas do Instituto Max Planck de Biologia da Infeção, na Alemanha, investigaram a genética do lúpus e descobriram um mecanismo capaz de desencadear a doença.
Um Enfoque na Regulação do Recetor 7 do Tipo Toll (TLR7)
O sistema imunitário inato reage rapidamente aos agentes patogénicos invasores, mas para evitar que este ataque o organismo, é necessário manter um equilíbrio. Os investigadores investigaram especificamente estes mecanismos de controlo, concentrando-se num recetor chamado Toll-like recetor 7 (TLR7), que, quando hiperativo, foi observado como instigador de doenças auto-imunes em ratos.
O TLR7 identifica o material genético de vírus e bactérias, dando início a uma resposta imunitária. Para que a reação seja rápida, é necessário que uma quantidade específica de TLR7 esteja presente nas células imunitárias, que mantêm o equilíbrio produzindo e decompondo continuamente os receptores.
Olivia Majer, uma das autoras correspondentes do estudo, explicou: “Queríamos perceber o que acontece quando este equilíbrio é perturbado”.
Na sua investigação do TLR7, os investigadores demonstraram que um complexo proteico chamado BORC é essencial para degradar o TLR7 nas células imunitárias. Além disso, a BORC depende de outra proteína, a UNC93B1, para executar o processo de degradação com exatidão. Qualquer erro no processo resulta na incapacidade de degradar o TLR7, levando à sua acumulação nas células.
“Em experiências anteriores com ratos, realizadas há alguns anos na Universidade de Berkeley, na Califórnia, já sabíamos que o excesso destes receptores constituía um problema”, explicou Majer.
O Papel da BORC e da UNC93B1 na Sobrecarga do Sistema Imunitário que conduz a respostas Auto-imunes Semelhantes às do Lúpus
Uma abundância de receptores pode conduzir o sistema imunitário a uma resposta autoimune, semelhante à que se observa no lúpus. Até ao presente estudo, nem o BORC nem o UNC93B1 tinham sido associados à doença.
As peças encaixaram-se quando Fabian Hauck, coautor correspondente do estudo e especialista em doenças imunitárias congénitas do Hospital Universitário Ludwig Maximilian de Munique, verificou a presença da mutação UNC93B1 num doente com lúpus de início na infância. Após análise, descobriram que a mutação de um único gene levava a uma redução da interação BORC e à acumulação de TLR7.
Paralelamente ao estudo do Max Planck publicado na Science Immunology, uma investigação separada efectuada por investigadores da Universidade Técnica de Dresden (TU Dresden), também na Alemanha, explorou as mutações do gene UNC93B1 e a sua correlação com o lúpus.
Mais sobre Lúpus
Os investigadores concentraram-se em quatro doentes de duas famílias que apresentavam sintomas de lúpus eritematoso sistémico (LES), a forma mais prevalente de lúpus. Dada a raridade do LES em crianças muito pequenas, procuraram uma explicação genética e identificaram a mutação UNC93B1 em todos os membros da família.
À semelhança do estudo de Majer e Hauck, estes investigadores descobriram que as mutações UNC93B1 levavam à sobreactivação selectiva do TLR7, desencadeando um ataque autoimune e subsequente inflamação. Além disso, observaram que esta ativação acrescida promoveu a sobrevivência de células B auto-reactivas, produzindo auto-anticorpos dirigidos às células do próprio corpo e sustentando o ataque autoimune. Por conseguinte, concluíram que o UNC93B1 regula a atividade de receptores como o TLR7 para prevenir a autoimunidade.
O Eixo UNC93B1/TLR7 foi Identificado como um Fator-chave na Patogénese do Lúpus
Min Ae Lee-Kirsch, o autor correspondente do estudo, declarou: “O nosso estudo estabelece uma relação causal direta entre um eixo UNC93B1/TLR7 hiperativo e a patogénese do lúpus e sugere que a inibição do TLR7 hiperativo pode ser eficaz do ponto de vista terapêutico. Consequentemente, prevê-se que os nossos resultados acelerem o desenvolvimento de inibidores do TLR7 para doentes com LES e doenças auto-imunes relacionadas”.
Coletivamente, estes estudos abrem caminho a novas estratégias terapêuticas que podem potencialmente prevenir o aparecimento da inflamação destrutiva caraterística da doença. Além disso, a incorporação de testes para detetar mutações UNC93B1 pode tornar-se um componente do tratamento do lúpus, garantindo a deteção precoce da doença.
Ambos os estudos foram publicados na revista Science Immunology. O estudo do Instituto Max Planck pode ser consultado aqui; o estudo da TU Dresden aqui.
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